今天是夏至，也是第23个“世界渐冻人日”。渐冻症又称肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS），是一种以上、下运动神经元变性为特征的致死性疾病。它是最常见的成人运动神经元疾病，发病率为5/100000。患者可表现为进行性瘫痪、呼吸衰竭，并在2-5年内死亡。

ALS的发病机制尚不完全清楚。大约10%的病例为由遗传因素导致的家族性ALS，其余病例则是由多种基因和环境因素共同作用引起的散发性ALS。目前已知30余种ALS风险基因，其中最常见的风险基因为SOD1（Superoxide dismutase 1）、TARDBP（TAR DNA-binding protein）、FUS（Fused in sarcoma）和C9orf72（Chromosome 9 open reading frame 72）。60%的家族性ALS和10%的散发性ALS患者中，均发现上述四种基因的突变，它们也成为了科学研究及药物研发的重点。

正因为导致ALS的原因众多，其患者在发病年龄、运动神经元损伤程度、非运动症状（如认知障碍）及受影响最严重的身体区域等方面的临床表现各不相同，这也给治疗带来了挑战。虽然FDA已批准利鲁唑、依达拉奉、AMX0035（商品名：RELYVRIO）和Tofersen（商品名：Qalsody）四种药物用于ALS治疗，遗憾的是，尚无治愈肌萎缩侧索硬化症的药物。杰克森实验室一直致力于为改善人类健康这一共同诉求做出贡献，目前可为全球提供超过13,000个遗传背景明确的精准小鼠模型。已有多种ALS小鼠模型被用于药物研发的临床前研究，希望不久的将来这些药物能用于治疗甚至治愈ALS，“融化”渐冻症患者。

SOD1基因是首个被发现的家族性ALS致病基因，占所有ALS病例的20%。目前学界观点认为，SOD1突变导致ALS的原因并非过氧化物清除的减少，而是异常折叠SOD1蛋白的聚积。

Tofersen（商品名：Qalsody）是一种反义寡聚核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）药物，可与SOD1 mRNA结合，从而减少SOD1蛋白的产生。Tofersen的临床前研究中使用了表达人源SOD1突变体（93位甘氨酸突变为丙氨酸）的SOD1-G93A小鼠B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J （#004435）。脑室给予Tofersen后，SOD1-G93A小鼠运动神经元传导率、肌肉损伤情况及小鼠平均存活率均有所改善。在今年4月25日，美国FDA已通过加速审批通道批准Tofersen用于治疗SOD1-ALS。

除此之外，杰克森实验室还提供C57BL/6J和SJL/J混合遗传背景（#002726）、FVB/NJ同源遗传背景（#013199）的SOD1-G93A转基因小鼠。

TARDBP编码TDP-43蛋白。在ALS动物模型及患者中均观察到TDP-43蛋白的聚积。

BIIB105是Biogen公司根据Atxn2基因设计的ASO。选取Ataxin-2进行药物设计的原因有二：（1）携带Atxn2多谷氨酸扩增可增加患ALS风险；（2）Ataxin-2可促进TDP-43蛋白的聚积。在该药物的研发过程中使用了C57BL/6J和SJL/J混合遗传背景的 TDP-43转基因小鼠 B6;SJL-Tg(Thy1-TARDBP)4Singh/J（#012836）。该小鼠中，人TARDBP基因由Thy1启动子启动表达，可用于研究TDP-43聚积相关疾病，例如ALS和额额颞叶变性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）。在临床前研究中，单次脑室内给予Atxn2 ASO后，TDP-43转基因小鼠的中位生存时间及运动表现均显著改善。目前该药物正在进行临床试验，预计2026年完成（NCT04494256）。

Stealth BioTherapeutics则关注于另一种名为SBT-272的药物。在已有的动物研究中，研究人员则使用了表达人源TDP43突变体（315位丙氨酸突变为苏氨酸）的转基因小鼠B6.Cg-Tg(Prnp-TARDBP*A315T)95Balo/J（#010700）。从P60开始每日腹腔注射给予小分子药物SBT-272，可显著改善线粒体结构和功能，并减少TDP-43蛋白的聚积。目前该公司正考虑开展SBT-272的1期临床研究。

C9orf72重复序列位于非编码区，由扩增的GGGGCC六碱基重复序列组成。健康个体通常携带少于30个重复序列，而C9orf72突变相关疾病的患者则携带有数百甚至数千个重复序列。

WVE-004是一种针对C9orf72突变设计的ASO。在临床前研究中，研究者使用C57BL/6J-Tg(C9orf72_i3)112Lutzy/J （#023099）小鼠评估其药效。该小鼠具有多个人C9orf72基因的串联拷贝，每个转基因拷贝包含100-1000个六碱基重复序列。在三月龄时该小鼠脑神经元中可观察到由人源C9orf72 RNA形成的RNA团簇，以及二肽重复蛋白。在临床前研究中，WVE-004可有效减少含有重复序列的C9orf72转录本以及异常蛋白，同时可保护神经元免受谷氨酸所致神经毒性损伤。但遗憾的是，在1b/2a期临床研究中未能观察到临床益处。因此WAVE公司于今年5月23日宣布停止WVE-004的开发。

除了新药开发外，研究者也试图通过“老药新用”的方式寻求新的ALS治疗机会。研究者使用C9-500 BAC转基因小鼠FVB/NJ-Tg(C9orf72)500Lpwr/J （#029099）评估二甲双胍治疗ALS的可能性。该转基因小鼠同样具有多个人C9orf72基因六碱基重复序列（约500个）。研究者发现饮水中添加二甲双胍后，C9-500 BAC转基因小鼠的病理学及行为表现均获得改善。临床试验正在进行中，预计2024年完成（NCT04220021）。

杰克森实验室目前可提供120余种小鼠模型用于ALS研究，希望这些小鼠模型能为探究人类疾病及改善人类健康做出贡献。若您对ALS疾病研究及药物研发感兴趣，可参看品系查询，寻找适合的动物模型。同时，杰克森实验室也提供ALS体内药效研究服务。您也可以联系杰克森实验室技术支持（micetech@jax.org.cn, 400-001-2626）获取更多相关信息，我们将竭尽所能为您提供帮助。

 

参考文献
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