人源化小鼠模型作为一个创新型研究平台，为转化医学及临床前研究提供了特殊的、难以替代的研究角度。不过，刚开始接触到这类模型的研究者也常常有一些疑问。因此，这里选出了一些比较常见的问题来和大家分享。

 

 

“人源化”这个词有着多重含义。从广义上说，人源化小鼠是指携带有已植入的人体组织或细胞（例如，植入免疫细胞或肿瘤组织）或可表达人基因（以转基因随机整合、靶向敲入突变或外显子交换等方式引入）的小鼠。今天我们提到的人源化小鼠是指已植入从脐带血分离出的 CD34+ 造血干细胞 (HSC) 的小鼠。这些被植入的 HSC 会迁移至宿主小鼠的骨髓中，再经多谱系分化，成为各大类免疫细胞。通过这种方法可以构建一个强大的平台，让我们可以在小鼠中去研究类人免疫系统。

 

CD34+是一种细胞表面标志物，用于鉴别有多谱系分化潜能的造血干细胞。此类细胞多存在于新生儿的脐带血中。脐带血供体的变异性是基于CD34+ HSC人源化小鼠的研究中需要面对的一个现实。已有的经验显示， 如果用hCD45+细胞来测定植入的HSC在外周血、骨髓和脾脏中分化出的不同亚群，则会发现不同脐带血供体的植入情况会存在差异。此外，大量的研究数据也发现，对检查点抑制剂或其他免疫系统调节剂等试验性治疗的应答也存在供体差异。那么，如何在实验中解决这一问题，避免假阴性的风险呢？我们建议实验人员采用植入取自 2～4 例脐带血供体（非混合）的HSC小鼠开展研究，并且每个实验组应包含不同供体。这种方法有助于您根据已知的变异性进行研究设计，从而更好地检测疗法的应答情况。

 

要将原代人组织植入小鼠中，作为宿主的小鼠需要有严重免疫缺陷，以避免其对非自身组织产生排斥反应。JAX的NSG™小鼠免疫缺陷来自三方面， NOD近交背景削弱了其先天免疫功能，同时NOD小鼠具有独特的Sirpα等位基因，与人HSC更具亲和性。Prkdc^scid突变阻止了T细胞和B细胞的成熟，导致小鼠获得性免疫系统丧失。 Il2rg^tm1Wjl 突变阻断了6种不同细胞因子的信号传导，并导致小鼠缺乏功能成熟的NK细胞。而小鼠NK细胞的存在一直是HSC植入的关键屏障。

 

尽管 CD34+HSC人源化小鼠确实已具备类人免疫系统，但这些免疫系统的功能并不完善。处理这些小鼠时要像对待重度免疫缺陷品系一样非常谨慎。关于如何饲养重度免疫缺陷品系的小鼠，您可以咨询JAX技术支持或查看往期直播回放，我们很乐意为您提供相应的资源和帮助。此外，也建议您深入了解所在机构对饲养植入人组织的小鼠有何要求。

 

 

以下列出了一些发表的文章，其中介绍了构建人源化NSG™小鼠的研究方案和注意事项：